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10月11日，廈門大學生命科學學院林圣彩(Sheng-Cai Lin)教授課題組在Cell Metabolism上發(fā)表了題為“Metformin Activates AMPK through the Lysosomal Pathway”的論文，揭開了二甲雙胍降血糖作用背后的機制，并且找到了該藥抗癌作用相關的新線索。

 

　　二甲雙胍是治療2型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)最廣泛使用的一線藥物。這一藥物比其它降糖藥更具臨床優(yōu)勢，較少誘導低血糖癥或體重增加的發(fā)生，同時具有逆轉脂肪肝，改善胰島素敏感性以及T2D相關心血管疾病的作用。此外，研究還發(fā)現，二甲雙胍能夠延長線蟲和小鼠的壽命。同時，它還能夠降低患者的癌癥發(fā)病率?？茖W家們提出了一個名為TAME(Targeting Aging with Metformin)的臨床試驗，用于調查二甲雙胍能否延緩衰老相關的疾病，包括癌癥、心血管疾病和老年癡呆癥。

 

　　AMPK(AMP-activated protein kinase)是多種代謝途徑的主要參與者。先前的研究發(fā)現，二甲雙胍的疾病治療作用至少部分與導致AMPK激活有關。然而，二甲雙胍激活AMPK的機制目前尚不清楚，甚至是有爭議的。2014年發(fā)表的一項研究表明，二甲雙胍治療增加了細胞內的AMP水平，但后來的一些研究在用二甲雙胍處理的細胞系中并未檢測到AMP水平的變化。

 

　　此外，先前的研究還發(fā)現，支架蛋白AXIN通過共轉移肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)到溶酶體表面，在葡萄糖饑餓(glucose starvation)誘導的AMPK激活中扮演了至關重要的角色。在這過程中，AXIN還影響了溶酶體v-ATPase-Ragulator復合物。

 

　　“老朋友”——AMPK信號通路

 

　　據廈大生科院新聞稱，林圣彩教授課題組長期致力于細胞信號轉導的研究。在這項新研究中，他們意外發(fā)現，二甲雙胍降血糖作用機制相關的信號通路，竟然是一位自己多年來研究的“老朋友”——AMPK信號通路。

 

　　在這一研究中，科學家們利用二甲雙胍治療的AXIN肝臟特異性敲除(metformin-treated AXIN-liver-specific knockout)小鼠(AXINLKO)，探討了AXIN是否是二甲雙胍介導AMPK激活所需要的。

 

　　研究小組觀察到，在AXINLKO小鼠的肝組織勻漿中，二甲雙胍給藥對p-T172-AMPK的誘導作用幾乎消失了。他們還在原代肝細胞中檢查了AXIN在AMPK激活中的作用，結果發(fā)現，刪除AXIN廢除了二甲雙胍處理誘導的AMPK激活。

 

　　這一研究還在HEK293T細胞中調查了v-ATPase在二甲雙胍誘導的AMPK激活中的作用。結果發(fā)現，當ATP6v0c(v0c subunit of v-ATPase)被敲除后，二甲雙胍無法激活AMPK。這一研究結果表明，基于AXIN的溶酶體途徑是二甲雙胍處理誘導AMPK激活所必需的。

 

　　有意思的是，除了激活AMPK外，該課題組還發(fā)現，二甲雙胍的另一個重要功能是抑制了與細胞增殖息息相關的信號通路mTOR，而這條通路的抑制很有可能與降低患癌風險有關，從而起到“一石二鳥”的功效。

 

　　總結來說，這一研究證明了，二甲雙胍通過AXIN/ LKB1-v-ATPase-Ragulator通路不僅激活了AMPK，還抑制了mTORC1，為理解二甲雙胍能夠產生無數“益處”背后的機制提供了有價值的分子見解。

 

　　編輯點評：二甲雙胍是目前使用最廣泛的降糖藥，揭開其降糖機制，也就能很好的指導研究者在其抗癌、長壽等方面作用的研究，而且比起人們的盲目追捧，這也能指導更多人更科學的用藥，所以如今對二甲雙胍的研究有了新突破，是不是意味著抗癌領域也將引來一些新變化?